Rola Raptora* w regulacji indukowanej obciążeniem mechanicznym sygnalizacji mTOR**, syntezy białek i hipertrofii mięśnia szkieletowego.

Wstęp

Pomimo ugruntowanej roli mechanicznego obciążenia w kontroli masy mięśniowej, nasze zrozumienie mechanizmów molekularnych, za pomocą których obciążenia mechaniczne powodują zmiany masy mięśniowej, pozostaje niejasne. Niemniej jednak dokonuje się postęp. Na przykład praca wielu laboratoriów wykazała, że ​​sygnalizacja poprzez mechanizm wrażliwy na rapamycynę odgrywa główną rolę w ścieżkach, dzięki którym ładunki mechaniczne wywołują reakcję hipertroficzną. Ponadto wykazano, że kinaza serynowo / treoninowa nazywana mechanistycznym (lub ssaczym) celem rapamycyny (mTOR) jest elementem reagującym na rapamycynę, co powoduje hipertrofię indukowaną przez obciążenie mechaniczne i rola mTOR w tym procesie wymaga  aktywności kinazy. Innymi słowy, mocne dowody wskazują, że przerost wywołany obciążeniem mechanicznym wymaga zestawu zdarzeń sygnalizacyjnych zależnych od rapamycyny i zależnych od mTOR.

mTOR można znaleźć pod co najmniej dwoma kompleksami sygnałowymi wielobiałkowymi zwanymi mTORC1 i mTORC2. Składnikiem determinującym mTORC1 jest białko o nazwie raptor, natomiast składnikiem determinującym mTORC2 jest białko zwane rictor. Poprzednie badania wykazały, że podzbiór zależnych od mTORC1, ale nie zależnych od mTORC2 zdarzeń sygnalizacyjnych jest wysoce wrażliwy na hamowanie rapamycyny. Z tego powodu powszechnie przyjmuje się, że mTORC1 jest odpowiedzialny za zdarzenia sygnalizacyjne zależne od RSmTOR (wrażliwe na rapamycynę i zależne od mTOR), które kontrolują przerost wywołany obciążeniem mechanicznym. Jednak coraz więcej dowodów budzi obawy dotyczące tego założenia. Na przykład, podawanie rapamycyny i inaktywacja mTOR może silnie hamować translację niektórych mRNA, ale inaktywacja mTORC1 / raptor tylko nieznacznie zmienia translację tych mRNA. Na koniec wykazano, że nawet pod nieobecność raptora, mTOR może nadal wywoływać zmiany w fosforylacji konwencjonalnych substratów mTORC1 i, że w tym efekcie pośredniczy mechanizm wrażliwy na rapamycynę.

Cel

W celu ustalenia, czy raptor / mTORC1 jest konieczny do hipertrofii indukowanej obciążeniem mechanicznym, Bentzinger i in. przeprowadził badanie na myszach RAmKO (inaktywowanych myszy w wieku 90-dni), w których mięśnie podeszwowe tych myszy poddano mechanicznemu przeciążeniu przez chirurgiczne usunięcie synergistycznych mięśni. Wyniki pokazały, że w przeciwieństwie do kontrolnych mięśni myszy, mięśnie myszy RAmKO nie uległy hipertroficznej odpowiedzi. Stwierdzono, że raptor / mTORC1 był niezbędny do hipertrofii indukowanej obciążeniem mechanicznym. Jednak interpretacja wyników tego badania jest mylona z wieloma cechami charakterystycznymi dla myszy RAmKO. Na przykład, mięśnie szkieletowe 90-dniowych myszy RAmKO wykazują znaczące zmniejszenie zawartości mitochondriów, jak również wiele objawów dystrofii, w tym zmniejszenie masy i rozmiaru włókien oraz wzrost liczby jąder znajdujących się w centrum.

Brak odpowiedzi przerostowej w mięśniach myszy RAmKO może po prostu wynikać z faktu, że mięśnie zwierząt nie były poddawane wystarczającemu mechanicznemu przeciążeniu, aby wywołać reakcję przerostową. Ze względu na to ograniczenie i inne cechy charakterystyczne dla myszy RAmKO, rola raptora / mTORC1 w hipertrofii indukowanej obciążeniem mechanicznym pozostaje niejasna.

Czytaj więcej